### 1. Введение открытоугольная глаукома (ПОУГ) остается оДНИМ И3 самых противоречивых заболеваний глаз. У офтальмологов нет единого мнения об эТИОЛОГИИ патогенезе ПОУГ. Очевидно, что глаукома перестала рассматриваться, как иСключиТельНо глазное заболевание, связанное с нарушением гидродинамики. Поиск причин неумолимого прогрессирования оптической нейропатии увел исследователей далеко от глазного яблока. По современным представлениям глаукома рассматривается, как нейродегенеративное заболевание, находящееся на границе профессиональных интересов неврологов и офтальмологов [31, 41, 54]. Экспериментальные клинические исследования обнаруживают дегенеративные процессы при глаукоме не только в сетчатке и зрительном нерве, но и на всем протяжении зрительного пути. [65, 88, 91, 93]. Структурные изменения головного мозга при ПОУГ аналогичны таковым при ряде нейродегенеративных заболеваний, например, болезни Альцгеймера и Паркинсона [81, 92]. Эти изменения коррелируют с клиническими характеристиками тяжестью глаукомы. Более поздние исследования показали, чТО нейродегенерация при глаукоме также связана с нейровоспалительными процессами, затрагивающими как сетчатку, так и головной мозг[78]. Характерные признаки дегенерации центральной нервной системы (ЦнС) могут предшествовать гибели волокон зрительного нерва[55]. Можно ЛИ считать нейродегенерацию при глаукоме процессом нисходящим или события начинают разворачиваться в сетчатке постепенно продвигаются В гОЛОВНОЙ мозг?Вопрос остается открытым. ## I. Нейродегенерация При Поуг Болезнь Альцгеймера (BA) и болезнь Паркинсона (БП) ЯВЛЯЮТСЯ наиболее распространенными нейродегенеративными заболеваниями. Ключевым патогенетическим событием при БП и БА считается накопление нейротоксичных белковых отложений в различных структурах мозга: а-синуклеина (α-син) при БП, тау-белка (р-tау) и β-амилоида (АВ) при БА[62]. BA характеризуется потерей нейронов синапсов в коре головного мозга, что приводит K когнитивному дефициту, прогрессирующей потере памяти и деменции. Отличительными признаками этого заболевания являются внеклеточные отложения бета- амилоида (Aβ) и внутринейрональные скопления гиперфосфорилированного тау-белка (pTau). Эти отложения также обнаруживаются в сетчатке зрительном нерве [67]. БП представляет собой нейродегенеративное двигательное расстройство с прогрессирующей потерей дофаминергических нейронов.Это сопровождается включением телец Леви, состоящим из агрегатов а- синуклеина. При БП также обнаруживают дегенерацию дофаминергических клеток сетчатки [58]. Глаукома, нейродегенеративное заболевание зрительного нерва, характеризуется гибелью ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) с потерей зрительных функций [85, 95]. Что объединяет эти, столь разные на первый взгляд, заболевания? Во-первых, транссинаптический ТИП нейродегенерации, когда происходит непосредственный переход дегенеративного процесса с больных, измененных клеток на интактные. Во-вторых, гибель определенного типа нейронов с общим механизмом клеточной смерти в результате апоптоза. Все эти заболевания имеют хроническое течение с медленным прогрессированием, приводящим к потере функций. Характерно также увеличение заболеваемости с возрастом [16, 74, 81, 92]. У пациентов с болезнью Альцгеймера глаукома встречается в 5 раз чаще, чем у их сверстников из контрольной группы. Обнаруженные при этом дефекты полей зрения были идентичны глаукомным изменениям [14, 39]. Метаанализ 25 исследований, изучавших состояние сетчатки пациентов с болезнью Альцгеймера (887 больных БА, 216 с легкими когнитивными нарушениями и 864 здоровых человека из контрольной группы) показал положительную корреляцию между толщиной слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) и выраженностью КОГНИТИВНЫХ нарушений. Исследователи связывают смерть ГКС с патологией головного мозга при БА [19, 36, 81]. Выраженную диссоциацию структурных и функциональных параметров сетчатки и зрительного нерва у пациентов с болезнью Альцгеймера обнаружила в своем исследовании Панюшкина Л.А. (2015). По мнению автора увеличение индекса глобальных потерь ГКС является наиболее чувствительным маркером нейродегенеративных изменений на уровне сетчатки у пациентов с болезнью Альцгеймера. При болезни Альцгеймера и глаукоме в нейродегенеративный процессвовлечены кak perifericeskie, так и центральные отделы зрительногоанализатора, причем при глаукоме он протекает более агрессивно. По данным Angela C. Gauthier and Ji Liu(2016)прослеживается положительная СВЯЗЬ между глаукомными изменениями и смешанной деменцией. Из 1168 пожилых пациентов, находившихся в исследовании, больные Поуг были склонны к развитию БА в 3 раза чаще. Пациенты с БП чаще страдали глаукомой, чем обследуемые из контрольной группы. Уровень доказательств диагностической роли сетчатки для раннего выявления БА растет, тем самым продвигая глаз как биомаркер нейродегенеративных заболеваний БА[15, 77, 81]. Аналогичные рассуждения МОЖНО сделать в отношении других нейродегенеративных заболеваний, в первую очередь БП, хотя ранее это заболевание рассматривалось как двигательное расстройство[6]. Интересно, что морфофункциональные изменения глазного мозга могут возникать за много лет до начала двигательных нарушений. По мнению многих исследователей это убедительно свидетельствует о том, что глаз, можно рассматривать, также, как биомаркер начала болезни Паркинсона [34, 56]. В тоже время визуализация подкорковых зрительных путей может быть новым способом ранней диагностики глаукомы[72]. Хотя общие изменения цнС в значительной степени коррелируют со стадией глаукомы и тяжестью заболевания [18], во многих исследованиях показано, kak обширные изменения серого белого вещества Могут быть обнаружены уже на ранних стадиях глаукомной болезни [38]. Это подтверждает гипотезу о том, что поражение ЦНС является не только вторичным явлением, связанным с поражением зрительного нерва, HO может представлять собой результат активного каскада патологических механизмов, развивающихся независимо OT дегенерации зрительного нерва. Принимая во внимание все вышеописанные изменения зрительных незрительных связей мозга, МОЖНО предположить, чТО пациенты с глаукомой могут страдать дисфункциями МОЗГОВОЙ обработки, локализованными Ha разных уровнях, включая зрительные и зрительно-моторные задачи, память и эмоции, внимание и другие мультимодальные функции мозга [5]. Методы оценки и мониторинга поражений ЦНС при глаукоме приобретают Bce большее значение. Магнитно-резонансная томография (MPT) широко используется B качестве неинвазивного инструмента визуализации для оценки внутричерепных структур. Традиционная MPT — это высокочувствительный метод диагностической визуализации, однако, глаукомные изменения OH ne фиксирует [3]. Для выявления глаукомы используют новые методы нейровизуализации, основанные на традиционной MPT: количественная MPTморфометрия; функциональная MPT, зависящая OT уровня оксигенации крови; диффузионно-взвешенная визуализация; магнитно-резонансная спектроскопия (MPC); диффузионно-тензорная визуализация; визуализация диффузного эксцесса; и визуализация с переносом намагниченности [10, 32, 86]. Количественные морфологические исследования позволяют оценить изменения объема и толщины различных специфических структур головного мозга больных глаукомой. Объем всех структур зрительного пути у пациентов с глаукомой был значительно уменьшен. Особое внимание уделяют затылочной доле и расположенным там зрительным центрам. В недавних отчетах с использованием метода объемной МРТ наблюдалось уменьшение площади ${ \bf { { H } } } / { \bf { { H I I H } } }$ объема зрительной коры в обоих полушариях пациентов с глаукомой [64, 70]. У глаукомных пациентов с высоким уровнем ВгДбыло обнаружено уменьшение толщины коры в билатеральной верхней височной извилине, билатеральной верхней теменной извилине, билатеральной латеральной затылочной извилине, левой веретенообразной извилине, левой медиальной орбитофронтальной извилине, правой предцентральной извилине и правой верхней лобной извилине, а также уменьшение объема серого вещества правого гиппокампа, двусторонняя скорлупа и двусторонний таламус [8]. Функциональная MPT $( \Phi \mathbf { M P T } )$ позволяет оценить функцию корып уіvона основе церебральных метаболических изменений, ВЫЗВАННЫХ ee активностью.Это наиболее часто используемый метод получения информации о работе мозга. Неинвазивный метод визуализации, в котором дезоксигемоглобин используется в качестве естественного контрастного вещества для мониторинга уровня кислорода в крови мозга B режиме реального времени. Изменения содержания кислорода в крови косвенно отражают активность локальных нейронов. При глаукоме фМРТ показывает выраженное снижение активности во всех областях, связанных со зрением. Эти изменения коррелировали с данными ОкТ о толщине слоя нервных ВОЛОКОН И ГКС [21]. У больных ПОУГ также были обнаружены нарушения связи между зрительной корой другими зрительными областями; изменение амплитуды низкочастотных колебаний; аномальная спонтанная активность в нескольких областях мозга; снижение корковой активности B зрительной kope, включая центральную область. Все эти изменения могут быть использованы kak эффективные клинические индикаторы глаукомы. Диффузионно-взвешенная визуализация (ДВВ) используется для расчета соотношения кровотока между внутричерепной полостью и субарахноидальным пространством зрительного нерва. Было обнаружено, что этот показатель у пациентов с нормотензивной глаукомой значительно ниже, чем у здоровых участников контрольной группы. Это открытие предполагает, чТО нарушение динамики спиННОмОЗГоВОЙ *идкости может играть роль B патофизиологии глаукомы низкого давления [22]. Диффузионно-тензорная визуализация (ДТИ) представляет собой метод MPT, основанный Ha обнаружении диффузiи молекул ВОДЫ B нервных волокнах и аксонах. Позволяет количественно измерять целостность микроструктур тканейіп vivo.Широко используется для изучения различий пучков белого вещества зрительного пути у пациентов с глаукомой. Микроструктурные различия обнаружены в зрительном нерве, зрительном тракте, перекресте зрительных нервов, зрительной лучистости и затылочной доле у больных глаукомой [21]. Использование новых методов визуализации позволяет выполнять более раннюю, по сравнению с общепринятыми офтальмологическими исследованиями, диагностику ПОУГ. ## III. Митохондриальная Дисфункция при ПОУГ Роль митохондриальной дисфункции в развитии и прогрессировании глаукомной оптической нейропатии активно обсуждается последнее десятилетие[26, 27]. Именно митохондриальный путь апоптоза клеток ганглиозного слоя сетчатки зрительного нерва при глаукоме считают основным[37, 84]. Изменения митохондрий при Поуг были показаны в экспериментальных и клинических исследованиях[23, 52]. Количество митохондрий очень велико в диске зрительного нерва, что обусловлено повышенной потребностью в АТФ клеток с высокой метаболической активностью[76]. Именно эта часть зрительного нерва наиболее уязвима к воздействию повышенного уровня БГД. Вероятно, митохондриальная дисфункция у некоторых людей является предрасполагающим фактором в развитии Поуг[12, 20, 35, 60, 71]. Вероятно, мутации митохондриальной ДНК (МТДНК) и ядерной ДНК, которые кодируют белки биогенеза митохондрий, могут приводить к аберрациям структуры функции митохондрий, тем самым способствуя развитию и прогрессированию Поуг[48]. Митохондриям принадлежит ключевая роль в развитии нейродегенерации и апоптоза клеток сетчатки и зрительного нерва при глаукоме. Митохондриальная дисфункция возникает B результате совокупности многих факторов. С возрастом происходит накопление мутантной МТДНК. При биологическом старений происходит накопление свободно-радикальных супероксид-анионов, возникает «окислительный стресс». Так же возможно генетически детерминированное нарушение клеточного энергообмена снижение функции митохондрий. Открываются митохондриальные поры, кальций устремляется в матрикс. Нарушение гомеостаза кальция является пусковым механизмом B развитии нейродегенерации, происходящей механизму «метаболической» эксайтотоксичности. При набухании митохондрий происходит высвобождение активаторов каспазы (таких, как цитохром С) и необратимая гибель нервной клетки B результате апоптоза. Клетка с поврежденными митохондриями неспособна производить достаточное количество энергии длЯ поддержания своей жизнедеятельности, ne может сохранять необходимый уровень кальция вырабатывает повышенное количество повреждающих ее молекул-окислителей. K другим факторам относяТ развитие окислительного стресса из-за повышенного уровня таких свободных радикалов и цитотоксических агентов, как синглентный кислород, гидроперекись, продукты перекисного окисления липидов, супероксид-анион радикал. Ha ЭТОМ фоне значительно возрастает концентрация межклеточного нейротрансмиттера глутамата. Увеличение его концентрации приводит к глутаматной эксайтотоксичности апоптозу ганглиозных клеток сетчатки. Митохондрии потребляют более 90% доступных молекул свободного кислорода, $15\%$ H3 которых превращаются в активные формы кислорода (АфК) даже в нормальных физиологических условиях. Средняя респираторная активность митохондрий снижается с возрастом, что приводит к более высокой продукции АФК и образованию свободных радикалов [17]. Производство митохондриальной АТф снижается, a количество АфК увеличивается с возрастом [50, 66]. Механизм гибели ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) при глаукомной оптической нейропатии вследствие апоптоза аналогичен другим оптическим невропатиям, связанным с дисфункциями митохондрий [9, 97]. Как известно, ключевую роль в процессе необратимой запрограммированной гибели клетки играют митохондрии с измененными функциями [59]. Исследования при индуцированном повышении уровня ВГД на экспериментальной модели глаукомы крыс показали, что митохондриальная дисфункция и АIF (апоптозиндуцирующий фактор) играют решающую роль как при гибели ГКС, так и в дегенерации аксонов зрительного нерва [52]. Как известно, митохондрии — внутриклеточные органеллы, вырабатывающие энергию в виде аденозинтрифосфата (АТф) в результате окислительного фосфорилирования различных субстратов. Нарушение функции митохондрий по высвобождению энергии органических веществ и аккумуляции ее в виде макроэргических фосфатных соединений играет важную роль в патогенезе ПОУГ. Снижение дыхательной функции митохондрий, избыточная продукция активных форм кислорода (АфК), увеличение окислительного повреждения мтДНК приводят к нарушению тканевого дыхания и внутриклеточной сигнализации, развитию митохондриального оксидативного стресса и апоптоза. Повышение концентрации активных форм кислорода внутри митохондрий мтДНК приводит к ее мутации значительно быстрее (до 20 раз), нежели в ядерной ДНК. Очевидно, что мутации, возникающие в структуре МТДНК, могут негативно влиять на функционирование комплексов окислительного фосфорилирования. Однако работ, связывающих мутантные варианты мтДНК и клинические проявления заболевания, не так много. Так, секвенирование мтДНК пациентов с Поуг ПОЗВОЛИЛО ВЫЯВИТЬ 27 НОВЫХ несинонимичных (приводящих к замене аминокислоты в структуре белка) мутаций, 22 из которых были отнесены к потенциально патогенным. Интересно также, что количество копий МТДНК в группе пациентов варьировало в более широком диапазоне, нежели в контрольной группе[1]. В другом исследовании были проанализированы 101 мтДНК пациентов и 71 мтДНК контрольной группы после того, как не удалось обнаружить мутаций в ядерной ДНК. ассоциированные с ПОуг. Сравнение нуклеотидных последовательностей мтДНК показало, что в гене ND5 пациентов с ПОУГ несинонимичные замены располагаются достоверно чаще, чем в контрольной группе. Обратная тенденция наблюдается для генома ND1 и ND2. Также авторы исследования наблюдали увеличение нуклеотидного разнообразия в гене 12SRNА пациентов по сравнению с контрольной группой. Сравнение пациентов и контрольной группы по принадлежностям их мтДнк к определенным гаплогруппам не позволило выявить каких-либо зависимостей [49]. Еще одно исследование касалось изучения последовательности мтДНК афроамериканцев, страдающих ПОуг. Авторы обнаружили несколько полиморфизмов, ранее не представленных в базе данныx MITOMAP (https:/www.mitomap.org/MITOMAP) в ассоциации с Поуг. Однако найденные мутации не выдержали критериев отнесения к патогенным [46]. Анализ мтднк у 20 пациентов с глаукомой нормального давления позволил обнаружить 148 различных новых полиморфных сайтов, из которых три $( \mathsf { m }. 4883 \mathsf { C } > \mathsf { T }$ $m. 95407 { > } \mathsf { C }$, m.14766C>T) статистически чаще встречались в группе пациентов с ПОУГ. Применив поправку Бонферрони, авторы выделили лишь синонимичную мутацию $\begin{array} { r l } { \mathsf { m }. 4883 \mathsf { C } > \mathsf { T } } & { { } } \end{array}$ [83]. В другом исследовании была проанализирована мтДНК 16 пациентов с ПОУГ из Индии и 16 пациентов из Ирландии. Авторы обнаружили 7 новых и 8 ранее известных полиморфных вариантов мтДНк [51]. В японском исследовании приняли участие 123 пациента, из которых 89 с глаукомой нормального давления и 34 с первичной открытоугольной глаукомой. Используя количественную Пцр, авторы исследования сравнили количество копий мтДНК в образцах крови пациентов с ПОуГ и контрольной группы. Была показана связь между количеством копий мтДНК и измеренной с ПОМОЩЬЮ лазерной спеклфлуографии средней скоростью «размывания ткани» (снижение кровотока) в головке зрительного нерва [7]. Ассоциация принадлежности мтДнк к определенной гаплогруппе с развитием ПОуг была изучена на 90 пациентах и 95 представителях контрольной группы. Показано, что принадлежность мтДнк к гаплогруппе U, а также некоторые редкие полиморфизмы в гене NoD2 могут оказывать протективный эффект на развитие заболевания [47]. Другое большое когортное исследование было выполнено Ha 4081 афроамериканцев, из которых 1919 являются пациентами с ПОуГ. Было обнаружено, что мужчины, не принадлежащие гаплогруппе L, имеют повышенный риск развития Поуг. Данная работа еще раз подтверждает необходимость персонализированного подхода, как к диагностическому скринингу, так и к лечению ПОУг [75]. В целом представленные к настоящему времени данные не позволяют делать однозначные выводы об ассоциации конкретных мутаций и количестве копий мтДнК с патогенезом глаукомы. Кроме того, ни для одной из представленных мутаций не была создана клеточная линия для оценки ее функциональных последствий. Таким образом, можно заключить, что роль мтДНК в патогенезе глаукомы все еще не доказана. Однако, исследования мутаций мтДНК значительно улучшат наше понимание генетической основы глаукомы[98]. ## IV. Нейровоспаление При ПОУГ Развитие нейродегенеративных процессов в настоящее время связывают с нейровоспалением. Многочисленные исследования подтверждают ключевую роль воспаления в прогрессировании большинства дегенеративных процессов нервной ткани. B ответ Ha любые патогенные факторы (метаболические, токсические, инфекционные, травматические, в TOM числе и хронический стресс) воспаление приходит Ha помощь, как защитный механизм. Вызываемый иммунный ответ приводит к активации провоспалительных цитокинов, запускающих неконтролируемый процесс гибели нейронов и глии. Таким образом, нейровоспаление – многоуровневый клеточный механизм, обеспечивающий компенсаторную реакцию нервной ткани, HO приводящий в последующем к нейродегенерации [11, 33, 82]. В сетчатке за иммунные реакции отвечает нейроглия. По мнению многих авторов, в развитии нейровоспаления ключевую роль играют клетки микроглии[42, 44, 79]. Нейроны секретируют специальные сигнальные пептиды. В нормальных здоровых глазах человека, когда нейронам не угрожает опасность, активность макрофагов подавляется[68]. При нарушении гомеостаза микроглия активируется и обнаруживает готовность защищать ГКС от любых повреждений. Макрофаги приобретают амебовидную форму, становятся подвижными, способными к фагоцитозу. Так микроглия помогает предотвратить дальнейшие нарушения в сетчатке, очищая ткань от поврежденных или мертвых нервных клеток[43]. Выделяемый при гибели нейронов глутамат также удаляется микроглией[45]. Известно, что глутамат, хранящийся внутри клеток, не вреден, но в внеклеточном пространстве может вызывать эксайтотоксичность. Защищая нейроны от глутамата, микроглия проявляет свою антиапоптотическую активность. Кроме того, клетки микроглии продуцируют нейротрофические факторы[96], оказывают антиокислительное действие, вырабатывая антиоксидантные ферменты[40, 80]. Активировавшись, макрофаги выбрасывают в межклеточное пространство белки системы комплимента, цитокины и хемокины, для привлечения большего количества иммунных клеток крови в сетчатку [100]. Под влиянием цитокинов, микроглия синтезирует матриксные металлопротеиназы. Вследствие такого синтеза происходит усиленный распад коллагеновых волокон решетчатой пластинки и формирование глаукомной оптиконейропатии. Высокое содержание металлопротеиназ при ПОуГ отмечалось многими исследователями [4, 99]. Сохраняя ВЫСОКИЙ уровень активности, микроглия продолжает выделять воспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли (ТNF-а), интерлейкин $1 \beta$ (L-1β), IL-6, лиганды Fas и активные формы кислорода (AΦK). Нервная ткань особенно чувствительна к повреждающему действию АфК, что может быть связано с ВЫСОКИМ поглощением $\mathrm { O } _ { 2 }$, необходимым ДЛЯ производства АТФ. Большие количества ATΦ необходимы ДЛЯ поддержания внутриклеточного ИОННОГО гомеостаза нейронов посредством открытия и закрытия ионных каналов, которые участвуют B действии распространения потенциала и нейросекреции [90]. Как уже известно, процесс старения неразрывно связан со снижением способности клеток реагировать на окислительное повреждение. Следовательно, активные формы кислорода и азота, имеют тенденцию накапливаться в стареющих нейронах. Собственная антиоксидантная система, в свою очередь, не может эффективно им − противодействовать. Нейротоксический эффект накапливается, нарушается взаимоотношение нервной ткани и сосудистой, что способствует развитию митохондриальной дисфункции, нарушению транспорта ИОНОВ. Окислительный стресс, изменение митохондриальной ДНК, увеличение концентрации $\mathsf { C a } ^ { 2 + }$ являются МОЩНЫМИ факторами ускорения апоптоза ГКС развитию нейродегенеративного процесса [13]. Таким образом, микроглия при глаукоме оказывает сначала нейропротекторное, a затем нейротоксическое действие. Активируясь Ha ранних стадиях, быстро мигрирует K мeсту повреждения. Макрофаги стабилизируют микроокружение сетчатки 3a счет фагоцитоза секреции противовоспалительных цитокинов, TeM самым защищая зрительный нерв ГКС. Однако Ha поздней стадии глаукомы sverhaktivirovannaa микроглия продуцирует провоспалительные цитокины, комплемент и другие токсические факторы, которые вызывают ускорение апоптоза ГКС нейродегенерацию. В иммунорегуляции сетчатки участвуют не только клетки микроглии, но и макроглии (астроциты и клетки Мюллера) [2]. В нормальной сетчатке эти клетки обеспечивают питание и структурную поддержку, участвуют в метаболизме и регулируют гомеостаз. Они координируют друг с другом, следя за состоянием нейронов, C ПОМОЩЬЮ фагоцитоза, секреции воспалительных ЦИТОКИНОВ нейротрофических факторов [28]. Таким образом, микроглия и макроглия функционируют содружественно, и между ними всегда существует тонкий баланс. Астроциты, занимающие стратегическое положение между эндотелиальными клетками сосудов и нейронами, реагируют Ha сигналы опасности, исходящие от нейронов и на вещества выделяемые активированной микроглией. При необходимости они увеличиваются B размере начинают выделять нейрорегуляторные пептиды, например, BDNF (brain derived neurotrophic factor) нейpoтрофичеcкий фактор мозга, который способствует выживанию повреждённых нейронов. В тоже время, они секретируют фибриллярные белки, восстанавливающие внеклеточный матрикс формируя глиальный рубец, что блокирует аксональный транспорт, ограничивает возможность восстановления поврежденного аксона. Процесс формирования глиального рубца при экспериментальной глаукоме Аничков H.M. соавт. (2012) описывает, kak дегенеративные изменения нервной ткани с заменой нейронов на незрелые астроциты, которые не могут полноценно выполнять свою опорную, трофическую и защитную функции [93]. В глиальном рубце астроциты вырабатывают ингибиторы роста аксонов (хондроитин- сульфат протеогликаны) — это способствует прогрессированию атрофии волокон зрительного нерва. Клетки Мюллера играют решающую роль B поддержании гомеостаза сетчатки. Они способны выделять глутаминсинтетазу, обеспечивающую защиту ГКС OT токсического действия глутамата. Иммуногистохимические исследования сетчатки ВЫЯВИЛИ усиленное выделение мюллеровскими клетками глутаминсинтетазы NО-синтетазы у животных с адреналин-индуцируемой глаукомой [102]. Также клетки Мюллера способны высвобождать фактор роста нервов [30]. Однако, выделяемый глиальным рубцом виментин, ne способствует возобновлению роста аксонов, а фактически активирует деградацию ткани [61]. Таким образом, преувеличенный реактивный ответ макроглии приводит к деградации внеклеточного матрикса, что способствует прогибу решетчатой пластинки и формированию экскавации. Πо данным ReichenbachA., BringmannA. (2020) на ранней стадии глаукомы астроциты и клетки Мюллера ограничивают распространение воспаления и прогрессирование глаукомы.Но в поздних стадиях заболевания сверхактивные глиальные клетки образуют глиальные рубцы, которые усугубляют прогрессирование глаукомы [61]. Многие исследователи сходятся во мнении, что активация микро- исмакроглии при глаукоме предшествует потере ГКС и является одним из первых событий повреждения нервной ткани [69]. При нейродегенеративных заболеваниях ЦНС (например, БА, БП) также описана активация микро- и макроглии и показано участие нейровоспаления, как пускового фактора в развитии заболевания [82]. Известно огромное число триггерных факторов, запускающих активацию микроглии и воспалительный ответ (ишемия, хронический стресс, высокий уровень внутриглазного давления), а также генетическая предрасположенность конкретного индивидуума к данному воспалительному ответу [57]. Повышенный уровень внутриглазного давления (ВГД) из основного патогенетического механизма развития ПоуГ постепенно занял место одного из факторов риска, наряду с возрастными изменениями, наследственностью и сопутствующей соматической патологией. Считается, что хроническое повышение ВГД приводит к накоплению $\mathrm { A } \beta$ и р-тау в ГКС, что, в свою очередь, способствует потере нейронов [29]. При глаукоме отложения $\mathsf { A } \beta$ присутствуют во всех слоях сетчатки, включая слой ганглиозных клеток, слой нервных ВОЛОКОН, слой фоторецепторов внутренний плексиформный слой, где ОНИ способствуют фосфорилированию накоплению Tay белка B виде аморфных отложений B ГКC [73]. B эксперименте выявлена прямая корреляция между р- tau, отложениями $\mathsf { A } \beta$ и гибелью ГКС [105]. Интересно, что повышенное ВГД увеличивает накопление тау и гибель ГКС, а подавление тау спасает ГКС. Более того, отложения $\mathsf { A } \beta$ инициируют каскад событий, которые активируют астроциты сетчатки микроглию с секрецией воспалительных циТокинов, включая интерлейкин- $1 \beta$ (IL-1β), IL-6 и фактор некроза опухоли а (TNFα). Вместе с $\mathsf { A } \beta$ -генерируемыми АфК они создают токсическое микроокружение, приводящее к гибели ГКС и истончению СНВС [89]. Вследствие накопления бета-амилоида и гибели аксонов зрительного нерва происходит нарушение межсинаптических связей развитие дегенеративных изменений B проводящих путях всего зрительного анализатора. ## V. Заключение Таким образом, многие факторы, в том числе активация глиальных клеток, митохондриальная дисфункция, окислительный стреsс дефекты B иммунном ответе, запускают процесс апоптоза ГКС и повреждение зрительного нерва. Активация нейроглии Ha первых порах играет защитную роль, HO B последующем приводит K TaK называемому цитокиновому шторму, нарушающему гомеостаз сетчатки и имеющему трагические последствия для зрения. Знания нейрохимических механизмов развития нейродегенерации при глаукоме позволяют получать информацию о начале патологического процесса на доклиническом этапе. Умение оценивать уровень активности глиальных клеток сетчатки поможет выявлять специфические биомаркеры начинающегося глаукомного процесса. Ранняя диагностика глаукомы создает больше шансов попасть в терапевтическое окно и противостоять необратимым последствиям. Нейровоспаление является одним из ключевых факторов возникновения прогрессирования глаукомы. Понимание взаимодействия между клетками макро- и микроглии необходимо для разработки новых лекарственных препаратов для лечения глаукомы. Особое внимание уделяется попыткам создать контролируемое нейровоспаление. Обсуждается ВОЗМОЖНОСТЬ регулировать активность глии, стимулировать выброс нейротрофических факторов и подавлять ее гиперактивность. Углубленное изучение механизмов, лежащих в основе иммунного ответа, МОГЛО бы оказать положительное влияние на терапию глаукомы[99]. Financial Disclosure: No author has a financial or property interest in any material mentioned. There is no conflict of interests. ### Списоклитературы 1. Abu-Amero, K. Mitochondrial abnormalities in patients with primary open-angle glaucoma/Abu-Amero K., Morales J., Bosley T. //nvestigative Opthalmology & Visual Science. – 2006. – V. 47(6):2533. - doi: 10.1167/iovs.05-1639 2. Adornetto, A. Neuroinflammation as a target for glaucoma therapy/Adornetto A., Russo R., Parisi V. // Neural Regen Res. – 2019. – V. 14(3). – P. 391– 394. - doi: 10.4103/1673-5374.245465.

Generating HTML Viewer...