Ana Luiza Alvarenga a, Andressa Lourenço Carvalho σ, Nathalia Izabelle Alves da Silva p, Bianca Calciolari C, Rafael Shoiti Nagao ¥, Alysson Ribeiro Martins § & Daniel Moreno Garcia X ## I. INTRODUÇÃO A hemocromatose hereditária (HH) é uma coisa caracterizada como autossômica recessiva,çu mecanismo fisiopatológico se está por um excesso de ferro circulante no organismo e, consequentemente, formação de depósitos àsse metal em orgãoes e tecidos. Sua primarya descrição na literatura como uma coisa de ordem genética foi associada a Author a σ ρ Μ ὅς Discente do Campo Superior de medicina da Universidade Anhembi Morumbi Campus Mooca. variantes no gene HFE, que codifica a proteina do tipo MHC-I de mesmo nome originado da expressao em inglês "High Fe", aludindo ao acumulo de ferro no organismo dos individuos acometidos pela doença[^1]. Esse acumulo de ferro no organismo gera sinais e sintomas ao paciente de forma sistémica, lemdo quadro hepático, principal alvo da doença. Dessa forma, a HH deve ser elucidada para um bom prognóstico e tratamento precoce[^2]. A HH é um disturbio mais comum em brancos, sua incidência varia entre os lugares do mundo, pode chegar de 1,5 a 3 casos por 1.000 pessoas até 1 caso por 200-400 pessoas, mas como são pode ser avaliada na triagem neonatal, sua incidência é dificil de ser determinada3. Outrossim, HH é mais frequente em descendentes da Europa Setentrional, principalmente irlandeses e noruegueses, mas é menos comum em descendentes de Asiáticos e Africanos. Nota se que a HH tipo 1 é observada principalmente em pessoas descendentes do norte da Europa e a tipo 2, 3 e 4 no resto do mundo3. Os homens são mais afetados que asMulheres (3:1), principalmente os que possuem idade superior a 50 anos4. Nota-se que a mutatedão mais presente é no gene C282Y, mas apenas 10% dos indivíduos que possuemessa mutatedão aparecem manifestações clínicas oulesões de orgãos-alvo. Os homozigotos para mutatedo C282Y representam aproximately 85 a 90% das pessoas com HH.1 Os homens que possuemessa mutatedão manifestam sintomas relacionados à deposicao tecidual de ferro mais comumente do queas Mulheres, poised possuem uma penetrancia bioquímica e clinica maior. Além disso,Mulheres comhemocromatose tornam-se sintomáticas mais tardamente, devido à perda de sangue e consequente excreção de ferro associada à menstruação.3 ## II. OBJECTIVO O principal objetivo esta revisão de literatura é fazer um compiling de informations disponveis sobre a hemocromatose hereditária, desde susas bases genéticas patológicas até o tratamento. ## III. METODOLOGIA A revisão de literatura vigente foi realizada com a base de dados Pubmed utilizing as palavras-chave "hemochromatosis", "disturbed homeostasis", "iron overload", "homeostasis", "metabolism", "hereditary hemochromatosis" com o número inicial de 68 artigos, que passaram por rigorosa seleção, alcancando o número final de 27. Foram criterios de inclusão: artigo em lingua inglesia ou portuguesa, condizente com a temática do artigo, que inclui mecanismo molecular e genétrico. Critérios de exclusão: artigos em outras linguas, que não contemplam o tema abordado no artigo. Além dos artigos selecionados, foram realizadas outras referências como forma de complementação do texto. ## IV. RESULTADOS E DISCUSSOs As mutações inicialmente destacadas na HH eram ambas do tipo missense, sentido a mais comum uma troca de nucleotide que resultava na substituição de cisténa por tirosina (Cys282Tyr), seguida por uma substituição de histidine por aspartato (His63Asp) que, àslem de menos frequente, también possui menor penetrência génica^1,5. A proteina HFE é uma das responsaveis pela regulação da hepcidina, peptídeo que controla osnectis ferro ao impedir que enterocitos liberem o ferro adquirido na dieta para a corrente sanguínea e que macrófagos liberem o ferro adquirido na eritrofagocitose por meio de sua interação com a ferroportina que, em vez de permitir a passagem do ferro, é internalizada e degradada. Portanto, quando menor o navel de hepcidina, maior sera a concentração plasmática de ferro[^6]. Todavia, a proteina HFE não é aunjica ferramenta que o organismo utilizes para determinar a quantidade de hepcidina que é necessária para manter a homeostase e, por esse motivo, a hemocromatose hereditária pode ser causada por mutações em outros genes, como HJV, que corresponde à hemojvelina, también controla a liberação da hepcidina; HAMP, que codifica a hepcidina em si; e TFR2, responsavel pelo receptor da transferrina. Essesão tipo de caso, chamado de hemocromatose não HFE, é mais raro e tende a aparecer um quadro clínico mais severo, inclusive com manifestação de sintomasaina na juventude^6,7. Pode ainda ocorro ganho de funcao no gene SLC40A1 (ou FPN1), dessa vez uma mutação dominante, deprindo a ferroportina resistente à hepcidina e concomitant a altos niveis de ferritina^8,9 Considerando tais variações, é possível dividir a hemocromatose em subtipos: tipo 1 (associado ao HFE), tipo 2A (associado ao HJV), tipo 2B (associado ao HAMP), tipo 3 (associado ao TRF2) e tipo 4 (associado ao SLC40A1) $^6$. No comprometimento funcional desseSYSTEMa regulatorio, apesar das differentes vias a depender da mutatedo individuo, a hepcidina reduzida culmina em um aumento do exporte de ferro dos enterocitos e macrófagos para o plasma. Através disso, é possivel comprehender como a patologia se desenvolve. A[nével microscópico, o tecido sofre com inflamação, fibrose, dano cellular e ferroptose, àslem de um risco maior de desenvolver infecções e até mesmo neoplasias $^{10}$ A deposicao de ferro no figado se deve principalmente a absorcao que os hepatocitos realizam de espécies de ferro não ligadas à transferrina, fazendo com que ele sera o orgão mais afetado por seu excesso no organismo[^11]. O quadro hepático costuma demorar décadas para se desenvolver em casos típicos, mas tende aprogrecir para um quadro de cirrose, especialmente em pacientes com a ferritina acima de 1000 ng/mL. Hepatoesplenomegalia, ascite e carcinoma hepatocelular también são manifestações dos efeitos da hemocromatose associadas ao figado[^12]. Individuos homozigotos para a mutação em HFE podem ter desfechos clínicos, a depender de fatores como estilo de vida (etilismo, dieta, hepatites virais) ou ainda a presence de heterozigose para outro gene envolvido no controle da absorção do ferro de forma direta ou indireta[^13]. Emrelationship as espécies de ferro não ligadas à transferrina, o coração e o pâncreas)? élem São orgos afetados de uma maneira particular: os cardiomióctos possuem uma suscutibidade a absorver esta conformação espécifica do metal, tendo sua atividade prejudicada, quando as celulas acinares e as celulas-β pancreáticas são as mais afetadas. Por isso, miocardiopatia com disfunção diastólica, insuficiência cardíaca, arritmias e diabetes mellitus pode ser complicações da hemocromatose hereditária^14,12. De maneira sistêmica, a hemocromatose também é capaz de causar hipopigmentação da pele (chamada de diabetes bronzeado), aranhas vasculares (por causa do fígado cirrótico), hipogonadismo (por acúmulo de ferro na hipófise, associado a amenorreia, impotência sexual, atrofia testicular e fertilidade), hipotireoidismo, dor abdominal, osteoporose, osteoartrite, artralgia e facilidade, sendo os sintomas mais frequentemente relatados15,16,4. Os sintomas e sinais tendem a estar ausentes durante as primeiras décadas de vida, especialmente na forma da doença associada a HFE, aparecido por volta daterminationequartadecada de vida para homens e entre a quarta e quinta para mulheres, no perfeito pos menopausa6. Tal dificené é explicada pelamenstruação como um fator de proteção, o que diminui a velocidade de acumulo de ferro atravesda suaeliminação constante e resultando em sintomatologia mais branda16. Ostips 2A e 2B de hemocromatose hereditária (ligados a HJV e HAMP, respectivamente) tendem a ter manifestações clínicas graves entre aprimeira e terceira décadas de vida, incluindo fibrose e câncer hepático, diabetes mellitus e insuficiência cardíaca[^17]. O diagnóstico pode ter por meio da dosagem sérica daaturação de transferrina ou da concentração de ferritina. Nesse sentido, os values que correboram com a hipôtese de hemocromatose incluem: um[nível de ferritina maior que 200mcg/L em mulheres ou 300 mcg/L em homens e/ou umaaturação de transferrina superior a $40\%$ em mulheres e $50\%$ em homens3. Considerando a presence das alterações laboratoriais supracitäadas, pode-se Solicitar teste genétrico, uma vez que a hemocromatose hereditária tipo 1 é causada por mutações do gene HFE. Dessa forma os testes genéticos devem averiguar a Presence de mutações homozigócticas C282Y e H63D4. Sabe-se que esses testes genéticos são capazes de confirmar o diagnóstico de aproximamente $90\%$ dos casos da doença e em caso de confirmação torna-se preciso fazer a triagem dos parentes de primeiro grau dosando os níveis séricos de ferritina e pesquisar se há mutações no gene HFE3. Cabe cider que o paciente pode aparecer testes negativos para sobrecarga de ferro nos alelos C282Y e H63D. Nesse caso pode-se considerar a hipôtese de hemocromatose do tipo 2,3 e 4, entre tanto não são recomendados testes genéticos adiconais como rotina[^4]. Exames de imagem como radiografia, ressonência magnética e ecocardiografia podem ser realizados para evidencer lesões nos orgões envolvidos, como Presence de cardiomegalia e fibrose hepática[^4]. Para avaliar a extensão do dano hepático, é possivel realizar uma biopsia do fígado, recomendada em casos de elevação das enzimas hepáticas em pacientes diagnosticados com hemocromatose e/ou em pacientes com oível de ferritina sérica maior que 1000mcg/L[^3]. ## V. CONCLUSÃO É necessário entender que a HH não possuça, e o tratamento gira em torno da retirada do excesso de ferro de forma constante. Cabe ao medico ocioado específico em relaçao as lesoes dos orgaos afetados e em muitos casos a recomendação do aconselhoamento genétrico, para melhor comprehensão da doença, do manejo, das complicações e tratamento precoce[^16]. Diente disso, a flebotomia, también conheça como sangria terapêutica, é a principal conduita tomada na HH, descriça pela primaira vez há mais de 70 anos e usada até hoje. É umprocesso que realiza a retirada do sangue do paciente por meio de uma técnica semelhante à doação de sangue convencional. Esse tratamento visa alcantar uma concentração da ferritina sérica de $50~\mathrm{ng / mL}$ até $100~\mathrm{ng / mL}$ e fazer a viscosidade sanguínea nas eritrocitoses, tomando cuidando e sempre monitorando a hemoglobina para não fazer menor que $11\mathrm{g} / \mathrm{dL}^4$.Esse procedimento segue entre o periodo de coleta e a quantidade de sangue retirada de acordo com o paciente e sua percentagem de ferro, objetivando a diminuicao da fatIDA, da letargia e da hyperpigmentationa da pele causada pelo excesso de ferritina e alta taxa de saturacao da transferrina sericA. Além disso, previne quadros hepáticos, complicacoes em casos de pacientes sintomáticos com danos aos orgaois sofridoselo excesso de deposito do metal, e o gerenciamento e controle do diabetes, melhor na funcao cardiaca e dor abdominal18. Em relacion a dieta, ela pode ser mantida quando não há acrécimo exagerado no;nvel de ferro. Por outras vezes, as suplementações que possuem vitamina C devem ser evitadas, ja que o acido asçorbico augmente a absorção de ferro. Suplementações com o metal econsumo de alcool también devem ser evitados4. Estudos às vezes meusagemados como acredendação de estudos do genéticos. Estudos nauters e mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecem mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen mecen me cenmece osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceis osseos olvidados, oceiss osseos olvidados, oceiss osseos olvidados Muito se dispute sobre a possibidade de doaçãoasse sangué coletado durante a flebotomia terapêutica. A justificativa inclui a preocupaçao em relaço a transmissão de certas infecções siderófilas, patógenos transmitidos pelo sangue e toxicidade do ferro não ligado a transferrina. Contudo, estudos apontam que o sangué de doadores HH não pareceURTIR riscos infecciosos transmissíveis em comparação ao controle20. De acordo com a Resolução - RDC N° 222, DE 28 DE MARÇO DE 2018 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) que regulanta as boas praticas de gerenciamento dos resíduos de serviços de Saúde e de outras providências, a pratica de flebotomia se encaixa no subGrupo A1 do grupo A de classificações dos resíduos de serviços de Saúde, ou seja, fazer parte das bolsas transfusionais contendo sangue ou hemocomponentes rejeitadas por contaminação ou por má conservação, ou com prazo de validade vencido, e aquelas oriundas de coleta incompleta, devendo ser acondicionadas em saco vermelhos de acordo com o Art.16. Àpos isso, deve ser descartado diretamente noSYSTEMA de coleta de esgotos, seguido atentamente as normas estabelecidas pelos orgões ambientais, gestores de recursos hídricos e de sanamento competentes. No Brasil, a doação de sangue retirado na flebotomia não é permitida. Conclui-se, dessa forma, que a ferritina sérica é um achado clínico na hemocromatose hereditária, e también comumente encontrar em outras etiologies. Todas as mutações presentes na literatura parecem ter em comum a baixa penetrência para sobrecarga de ferro, o que cumila no acúmulo desse metal em tecidos que comprometem a homeostasia fisiológica do paciente[^20]. É imprescindivel que, com testes diagnósticos apropriados, os pacientes com HH possam ser identificados com precisão e encaminhados para tratamento multiprofessional, com intuito de prevenir complicações futuras em orgaos-alvo.

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