I. INTRODUÇÃO

s doenças intestinais acometem pessoas de todos OS gêneros, idades e níveis socioeconômicos afetando aproximadamente 1,4 milhões de pessoas nos Estados Unidos, 2,2 milhões na Europa e cerca de 150 mil pessoas da população canadense. A Retocolite Ulcerativa (RCU) é a doença intestinal com prevalência no Estado de São Paulo entre os anos de 2012 a 2015 de 12.187 casos/100.00 habitantes com média de $53,84\mathrm{\%}$ com idades entre 1 a 97 anos, com maior prevalência no sexo feminino $(59,70\mathrm{\%}{)}^{1,2}$. ARCU é' considerada como doença multifatorial sua prevalência e incidência pode variar de acordo com a genética, meio ambiente e a microbiota intestinal, esses fatores alteram o equilíbrio de resposta imune da mucosa intestinal e assim aumenta a reação de inflamação3.Esse processo inflamatório pode se iniciarno reto distal, podendo se estender para segmentos colônicos proximais, até o total acometimento do intestino grosso, manifestações clínicas como diarreia, hemorragia e dor abdominal são geralmente observadas4. Pacientes com RCU extensa apresentam frequentemente febre, emagrecimento, perda sanguínea significativa e dor abdominal. Em até $10\mathrm{\%}$ dos casos, a apresentação ocorre com manifestações extraintestinais que afetam de 10 a $30\mathrm{\%}$ dos pacientes e pode acarretar acometimento articular, cutâneo, hepatobiliar, oftalmológico e hematológico e influenciar no metabolismo ósseo5. As manifestações de inflamação e períodos de remissão podem ser preservadas com medicamentos com propriedades anti-inflamatórias e/ou imunossupressores ou biológicos.Estudos apontam que o uso dos probióticos com o objetivo de agir na microbiota do trato gastrointestinal em parceria com a terapia medicamentosa ajudam na remissão da RCU. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS)2, os probióticos são descritos como micro-organismos vivos que ao serem administrados em quantidades adequadas, promovem o equilíbrio entre os diversos tipos de bactérias da microbiota intestinal, proteção contra invasores patogênicos, estimulação do sistema imunológico,diminuem as citocinas pró-inflamatórias, melhoram a absorção e digestão dos nutrientesepodem promover melhora dos sintomas gastrointestinais como dor, distensão abdominal e diarreia. As principais bactérias que compõe a microbiota entérica são benéficas e/ou probióticas como por exemplo Bifidobactérias e Lactobacilos. Também encontramos as bactérias nocivas como por exemplo as Enterobacteriaceae e Clostridium $s\rho {\rho }^8$. Os probióticos produzem alguns componentes como ácidos orgânicos que diminuem o pH intestinal, e atrasam o crescimento de bactérias patogênicas sensíveis a estes compostoso.A ingestão de probióticos gera a produção de imunoglobulina A (IgA) capaz de neutralizar a adesão de patógenos a mucosa intestinal. Esse processo é capaz de estimular a expressão de IL-10, uma potente citocina anti-inflamatória, bem como estimular a expressão de TGF- β, uma citocina que participa da diferenciação de linfócitos B em plasmócitos produtores de IgA 7,10,11. Os probióticos também são apontados como recrutadores de células Natural Killer (NK), macrófagos, essas células desempenham importante papel na resposta imune, como fagócitos, (macrófagos) e na vigilância imunológica contra células tumorais e células infectadas por víruso. Esta revisão sistemática tem como objetivo avaliar a eficácia dos probióticos no tratamento terapêutico da RCU como parte da dieta, auxiliando no equilíbrio da microbiota intestinal associado a terapia medicamentosa, podendo contribuir para a remissão da doença.

II. OBJETIVO

Avaliar por meio de uma revisão sistemática a eficácia dos probióticos no tratamento terapêutico da RCU auxiliando no equilíbrio da microbiota intestinal associado a terapia medicamentosa, podendo contribuir para a remissão da doença.

III. MÉTODOS

Foram analisados os mais relevantes estudos publicados sobre o tema no período de 2004 há 2021 tendo como referência as bases de dados MEDLINE (Medical Literature Analysis and Retrievel System Online), SciELO (Scientific Electronic Library On-line) e Biblioteca Cochrane; Para estratégia de buscafoi utilizado as seguintes combinações de palavras-chave: ulcerativecolitis, probiotics,inflammatory bowel diseases, gastrointestinal microbiome. Para identificar os delineamentos dos estudos, foram empregados os seguintes termos: review e meta-analysis.Os critérios de inclusão e exclusão foram aplicados com base no resultado obtido no ensaio clínico em que evidenciavam notáveis melhoras na inflamação, característica da RCU, após o consumo de probióticos.

IV. RESUlTAdOS

Foram identificados 23 estudos envolvendo a eficácia dos probióticos no tratamento terapêutico da RCU. Contudo, apenas 13 preencheram os critérios de inclusão para esta revisão sistemática. Os estudos analisados envolveram 1.046 pacientes com idades entre 13 e 49 anos de ambos os gêneros. Na tabela 1 estão descritos os 13 estudos que compõem essa revisão sistemática.

Tabela 1: Sumário dos trabalhos

V. DISCuSsÃo

Estudos com probióticos mostram que a recuperação da microbiota intestinal, melhora dos sintomas, remissão e inibição das inflamações no intestino, contribuem e auxiliam beneficamente o paciente, melhorando seu estado nutricional, atuando diretamente na recuperação intestinal e mantendo a remissão da RCU, além da prevenção do surgimento de células tumorais e de serem um protetor antineoplásico11. O estudo de Yoshimatsu Y, et.al ${2015}^{12}$, teve uma duração de 12 meses com 60 participantes, onde apenas $76\mathrm{\%}$ dos pacientes permaneceram até o final do estudo. Desses pacientes, todos estavam em estado de remissão da doença, 23 participavam do grupo com uso de corticoides em associação com o probiótico BioThree (Streptococcus Faecalis, Clostridium Butyricum e Bacillus Mesentericus) e 23 participavam do grupo controle placebo. Desses dois grupos 7 pacientes do grupo BioThree apresentaram recaídas da doença, enquanto 10 pacientes placebo apresentaram recaídas. Devido a maior durabilidade do estudo, 12 meses, as recaídas puderam sermelhor avaliadas. Mesmo com as recaídas no grupo de uso BioThree o estudo ainda pôde provar que a terapia com o probiótico apresenta benefícios se comparada a terapia apenas com o uso de corticoides.

Tursi Antonio MD. et al. ${2010}^4$ demonstrou que pacientes em tratamento de RCU com imunossuprocessores em associação ao VSL#3 (L. paracasei, L. plantarum, L. acidophilus e L. delbrueckiisubspbulgaricus, bifidobactérias, B. longum, B. breve, e B. infantis, Streptococcus thermophilus), tiveram melhora com relação ao seu estado de saúde após a aplicação do protocolo de atendimento durante 8 semanas que proporcionou uma alteração da resposta imune desses pacientes. O estudo contou com 144 pacientes participantes, dos quais $49\mathrm{\%}$ foram do grupo intervenção, que receberam o probiótico e o restante recebeu placebo. Finalizaram o estudo $45\mathrm{\%}$ pacientes do grupo intervenção. A remissão de atividade da doença no grupo VSL# 3 foi maior que no grupo placebo, $63,1\mathrm{\%}$ a $40,8\mathrm{\%}$ respectivamente.

Tanto no estudo de TursiAntonio MD. et al. 20104como no estudo de W.Kruis, et.al ${2004}^{11}$ oS paciente obtiveram êxito no tratamento da RCU, este último com maior número de participantes, fato que pode contribuir para aumentar o campo de investigação e efetividade do tratamento com probióticos.

O estudo de Hegazy.K.S, El- Bedewy.M.M et.al, ${2010}^{10}$,mostrou que o tratamento medicamentoso associado ao terapêutico na RCU, eleva a qualidade de vida dos pacientes, causando menos efeitos colaterais por consumo prolongado do medicamento. Foram selecionados 30 pacientes com RCU grave e moderada, com diarreia crônica presente. Esses foram divididos em dois grupos, intervenção e placebo. O grupo placebo não apresentou nenhuma alteração nas células da mucosa. O grupo intervenção apresentou pausa na extensão das células inflamadas, e proporcionou o alívio da RCU.

Outro estudo que demonstrou uma melhora do quadro clinico dos pacientes foi o de W.Kruis, et.al ${2004}^{11}$ que utilizou o Probiótico ECN (E. Coli Nissle 1917), contou com 327 participantes separados em 4 grupos (recebendo a combinação de ECN + Corticoide, Corticoide ${}^{+}$ Placebo, Placebo ${}^{+}$ ECN ou Placebo ${}^{+}$ Placebo). Os pacientes do estudo estavam em remissão da doença e o estudo procurou provar que o probiótico apresenta eficácia e segurança na manutenção e remissão da RCU. Após 12 meses de estudo comprovou-se a efetividade desse probiótico em associação do corticoide na melhora do quadro de saúde desses pacientes.

O estudo de Kato.K, et al. ${2004}^{13}$,demonstrou ação benéfica no uso dos probióticos em pacientes com RCU na fase ativa, entretanto o estudo apresentou um número reduzido de participantes.O número reduzido de participantes, apenas 20, pode colocar em dúvida a efetividade do tratamento com a combinação das Bifidobactérias (Bifidobacterium breve Yakult, Bifidobacterium Bifidum Cepa e Lactobacillus. acidophillus) e corticoides.

Segundo estudo Hai-Hong RCUi et.al, ${2004}^{14}$, as cepas da família Lactobacillus e Bifidobacterium, mostraram resultados positivos nas pesquisas, promovendo a remissão da RCU. Estes gêneros de microorganismos habitam a microflora entérica do intestino, e, ao serem inseridos no tratamento, levam o indivíduo que as consome a terem uma flora intestinal diversificada e reconstruída, que por sua vez, atua na regeneração da parede intestinal inflamada e danificada devido a colite ulcerativa.No estudo, o número de pacientes estudados foi escasso, em um número de 30 pessoas com RCU ativa. Esses indivíduos foram divididos em grupo intervenção, recebendo um fermentado de Bifidobactérias (Bifidobacterium breve Yakult, Bifidobacerium Cepa e Lactobacillus acidophillus) com medicação esteróide e antibióticos e o grupo placebo, recebendoesteroides e antibióticos. Com duração de 12 semanas o estudo comprovou que os pacientes que receberam os probióticos mais medicação,obtiveram uma melhora nos sintomas da RCU.

De acordo com S. Oliva, et al15, o tratamento feito por citocinas L. reuteri ATCC 55730 aumentou beneficamente o estado de remissão da RCU. O estudo mostrou a eficácia do enema com probiótico em associação a medicação via oral padrão. Estes probióticos aceleram o processo de desinflamação da mucosa retal.

Nos estudos de Hai-Hong RCUi, et.al, ${2004}^{14}$ Hegazy. K.S, El-Bedewy.M.M et.al, ${2010}^{10}$, e Qiang Ou, et. Al, ${2021}^{21}$, os pacientes foram distribuídos em grupo placebo e grupo probiótico com utilização de CEPAS diferentes (Cápsula tripla BIFicO Lactobacille), Enterococus, Bifidobacteria e Lactobacillus delbruekii e Lactobacillus fermentum, Bifidobacterium, Enterococcus e Lactobacillus acidophilus) em associação a medicação com Sulfasalazina ou Glicocorticoides, todos os estudos apresentaram êxito na melhora do quadro dos pacientes com RCU. O total de participantes dos 3 estudos foi de 147 pacientes, desse total $71\mathrm{\%}$ faziam parte do grupo intervenção, sendo tratados com probiótico em associação com fármacos antimicrobianos ou glicocorticoides, $97,11\mathrm{\%}$ dos pacientes do grupo intervenção apresentaram melhora do quadro de RCU. Nesses estudos também os pesquisadores conseguiram comprovar por meio de biomarcadores que os probióticos podem prevenir a ativação de citocinas pró inflamatórias como a NF-kß e diminuir a expressão de TNF-alfa, Interleucina 1-B e elevar a expressão de IL-10, podemos observar que essas cepas probióticas podem reduzir não somente os sintomas da RCU como também biomarcadores próprios de pacientes com algum processo inflamatório.

No estudo de Palumbo.D.V ${2016}^{16}$, 60 pacientes, de ambos os gêneros foram submetidos ao tratamento do estudo, $50\mathrm{\%}$ dos pacientes fizeram uso de corticoides e mistura probiótica de Lactobacilus salivarius, Lactobacillus acidophillus e Bifidobacterium bifidus cepa BGN 4 e $50\mathrm{\%}$ dos pacientes receberam corticoides em associação ao placebo. O estudo com duração de 24 meses, apresentou resultados positivos, todos os pacientes que receberam a mistura probiótica apresentaram melhora durante o período do estudo, comprovando a capacidade anti-inflamatória da cepa usada no tratamento quando em associação ao uso dos corticoides.

Um estudo japonês feito por Chen.P, et al17 utilizou duas vezes ao dia mesalazina e uma combinação de cepas de probióticos contendo Lactobacillus casei Zhang, Lactobacillus plantarum P-8 e Bifidobacterium animalis subsp. LactisV9. Após 12 semanas, concluiu-se que os pacientes que receberam as cepas com os probióticos apresentaram melhora na inflamação, inclusive o aumento de microorganismos benéficos na microbiota intestinal. A quantidade deWeissella aumentou consideravelmente, esta que é uma bactéria que supre o estresse pro inflamatório,foi considerada então, uma resposta imunológica. A frequência de fezes e sangramento retal também foi diminuída.

Pacientes orientais apresentam maior risco ao desenvolvimento da RCU devido a ocidentalização da dieta e a pré-disposição genética. No estudo de Tamaki.H, et al ${2016}^{18}$, 56 pacientes orientais foram submetidos ao estudo de grupo controle e placebo, sendo usado o probiótico BB536 (Bifidobacterium longum 536) durante 8 semanas de estudo. Os pacientes que possuíam RCU leve a moderada, obtiveram melhora, mas não sem a colaboração e associação dos medicamentos 5-ASA, Predinisolona, Azatioprina, 6-Mercaptopurina oral. Todos os estudos mencionados durante a discussão dessa revisão fizeram uso de medicamentos imunomoduladores e corticoides em associação aos probióticos para o tratamento dos pacientes com RCU.

Santana.S.P, ${2010}^{19}$ mostrou que após os 36 dias de tratamento com combinação de lactobacilos + bífido bactérias, foi observado melhora no controle da inflamação e do hábito intestinal, o que resultou em uma melhora do estado nutricional.O uso dos probióticos trouxe uma diminuição na frequência das evacuações, desaparecimento das evacuações noturnas, redução no volume das fezes e um aumento em sua consistência obtendo um resultado melhor que apenas o uso de medicação para o controle. A teoria do pesquisador é que o uso dos probióticos pode resultar em uma diminuição de marcadores inflamatórios como o VHS.

O estudo de Andreas.M.P,et. Al de 201420, estudou uso de tratamento coadjuvante de ECN (E. Coli Nissle). Pacientes que receberam EcN em combinação com Ciprofloxacina ou apenas EcN, obtiveram uma menor remissão, maiores efeitos colaterais e resultados piores em comparação com os pacientes que receberam placebo ou apenas tratamento médico convencional. O estudo, no entanto, não exclui a possibilidade de que esse probiótico seja eficiente em subgrupos de paciente em associação com outras drogas ou precedidas de antibióticos.

De acordo com o estudo realizado por W.Kruis, et.al ${2004}^{11}$ · o uso do probióticoEscherichia coli Nissle 1917 apresenta eficácia terapêutica e segurança na manutenção da remissão no tratamento da RCU comparado com o uso do medicamento mesalazina. O uso da Escherichia coli Nissle 1917 pode ser considerado uma alternativa para o uso da mesalazina O estudo de Bjarnason, I. et al de ${2019}^{23,}$ um ensaio clínico, duplo cego, controlado por placebo onde participaram pacientes com Doenças Inflamatórias Intestinais (DI), foram recrutados 500 pacientes para o estudo, dentre esses, $60\mathrm{\%}$ possuíam RCU, o probiótico utilizado foi o Symprove, composto de 4 cepas (Lactobacillus rhamnosus NCIMB 30174, Lactobacillus plantarum NCIMB 30173, Lactobacillus acidophilus NCIMB 30176 em NCIMB 30175 e EnterococRCUs).

Para avaliar a efetividade da melhora dos pacientes, além da remissão dos sintomas foi aplicado um Questionário de Qualidade de vida (CLQ), hemograma completo, função renal e hepática e avaliação da proteína C-reativa (CRP), velocidade de hemodissedimentação (vHS) e Calprotectina fecal (FCAL). Houve melhora nos marcadores infamatórios dos pacientes, demonstrando que o probiótico pode ser usado em associação a medicação específica em pacientes com RCU para a redução de FCAL, mas ainda são necessários mais estudos para confirmar sua eficácia na prevenção de recidiva clínica.

VI. CONCLUSÃO

O uso do probiótico associado ao tratamento medicamentoso modula o sistema imunológico, melhora a recuperação da microbiota intestinal, melhora os sintomas, contribuem e auxiliam beneficamentena saúde do paciente, melhorando seu estado nutricional, atuando diretamente na recuperação intestinal e mantendo a remissão da RCU. A administração dos probióticos cria uma memória imunológica, fazendo com o que a flora consiga reconhecer e combater os agentes inflamatórios da RCU. O uso de probióticos têm grande potencial no controle e tratamento da RCU, mas depende de uma utilização correta em associação a drogas farmacológicas que ajudem a controlar a doença e a melhorar a qualidade de vida dos pacientes portadores da doença.

REFERÊNciaS dE APoio