Metodologia: A realização de uma revisão de literatura sistemática, por meio de artigos coletados nas bases de dados PubMed, Lilacs e Scielo, utilizando os descritores "Distimia", "Tratamento Depressão", "Antidepressivos", e seus correspondentes em inglês, considerado artigos do período de 2015 até 2021. Além da utilização do livro Goldman-Cecil Medicina, 25a edição. ## I. INTRODUÇÃO depressão é uma patologia definida como um transtorno afetivo, que possui repercussões mentais, corporais e comportamentais (1). O termo "depressão" foi utilizado pela primeira vez em 1960, a fim de caracterizar um estado de desânimo ou perda de interesse na vida e, atualmente, é designado para descrever sintomas de apatia; irritabilidade; perda de interesse e falta de motivação; tristeza, podendo ou não estar acompanhada de crises de choro; agitação ou retardo psicomotor; alterações no sono; perda ou ganho de apetite; desinteresse sexual; sentimento constante de culpa; pensamentos de morte e possíveis tentativas suicidas; desolação e de redução do comportamento adaptativo do sujeito (2,3,4,5). Segundo a Classificação Internacional de Doenças, a depressão pode ser diagnosticada a partir da presença de alguns sintomas, manifestados durante um período, com certa frequência e intensidade (4). A síndrome pode ser especificada como um transtorno misto de ansiedade e depressão (CID-10 F41.2); como uma reação depressiva breve, prolongada ou mista de ansiedade e depressão (CID-10 F43); como episódios depressivos leves, moderados, graves com ou sem sintomas psicóticos (CID-10 F32); como transtornos depressivos recorrentes (CID-10 F33); e como distimia (CID-10 F34.1), quando caracterizada como um transtorno de humor persistente (4). O conceito de distimia é definido por um rebaixamento crônico do humor, com duração de pelo menos 2 anos, que pode ser seguido de momentos flutuantes do estado emocional (7, 8, 9). Esse não se enquadra no critério de "transtorno recorrente" ou de "depressões maiores", uma vez que a intensidade de suas manifestações são mais leves e essas ocorrem de maneira não-episódica (4, 6, 7). A principal característica da patologia é o baixo grau de sintomas que, mesmo sendo menos agressivos, acabam causando um grande impacto da vida dos pacientes, dado que se trata de um quadro crônico negligenciado (7). Sarcasmo, nilismo, exigência e reclamação excessiva são algumas das principais características de pacientes com transtorno distímico, além de tensão, rigidez e resistência às intervenções terapêuticas (7, 8, 9). É comum que os indivíduos acometidos por distimia aparentem ter um comportamento social estável, mas questiona-se a veracidade dessa estabilidade, dado que autores notaram um alto investimento de energia em atividades laborais e reduzido em relacionamentos interpessoais (7, 8, 9). A patologia possui etiologia complexa e multifatorial, contando com mecanismos de hereditariedade, predisposição, temperamento, estilos de vida, gênero e estressores biológicos e psicológicos (7). Trata-se de uma doença que acomete de 3 a $6\%$ da população mundial, principalmente indivíduos no início da vida adulta, sendo duas vezes mais comum em mulheres do que em homens (7, 8). Assim como outros casos de depressão, os pacientes com distimia acabam por procurar auxílio médico muito tempo depois do início dos sintomas e, quando o fazem, apresentam queixas mal definidas, como letargia, fadiga e mal-estar (7). Comumente o paciente e seus familiares confundem o transtorno com o estado cotidiano do sujeito, associando seus sinais e sintomas à experiência habitual do paciente (8). Portanto, o diagnóstico de distimia deve ser realizado cautelosamente, uma vez que os pacientes podem apresentar outras comorbidades, dificultando a percepção clínica de sintomas de distimia e, assim, negligenciando diagnósticos desta patologia psíquica (7). A fim de realizar o diagnóstico adequado do quadro distímico, utiliza-se o Manual de Diagnóstico e Estatística da Associação Psiquiátrica Americana, em sua 4a edição (DsM-IV), o qual determina os seguintes critérios (9): 1. Humor deprimido na maior parte do dia, por pelo menos dois anos. Em crianças e adolescentes, o. humor pode ser irritável e a duração de pelo menos um ano; - 2.Presença enquanto deprimido de dois ou mais dos seguintes sintomas: aumento ou diminuição do apetite, insônia ou hipersonia, baixa energia ou fatiga, baixa auto-estima, diminuição da concentração ou indecisão, desesperança; 3. Durante o período de dois anos (um para crianças e adolescentes) do transtorno, nunca ter ocorrido remissão dos sintomas 1 e 2 por mais de dois meses consecutivos; 4. Durante os primeiros dois anos (um para crianças e adolescentes), não ter ocorrido um Episódio Depressivo Maior, isto é, o quadro atual não ser melhor classificado como Transtorno Depressivo Maior Crônico ou em remissão parcial; 5. Nunca ter ocorrido um Episódio Maníaco, Misto ou Hipomaníaco e nunca ter preenchido os critérios para ciclotimia; 6. O transtorno não ocorre exclusivamente durante o curso de um transtorno psicótico crônico, como Esquizofrenia ou Transtorno Delirante; 7. Os sintomas não ocorrem devido ao efeito fisiológico direto de alguma substância (drogas ou medicações) ou devido diretamente a alguma condição médica geral (hipotireoidismo, por exemplo); 8. Os sintomas causam sofrimento significativo ou prejuízo no funcionamento social, ocupacional ou em outras áreas significativas. ### (American Psychiatry Association, 1994) Uma vez realizado o diagnóstico de distimia, deve-se atentar à sub-divisão do mesmo, sendo a patologia classificada como "precoce", quando iniciada antes dos 21 anos de idade e "tardia" após isso (9). Não se sabe ao certo qual dos dois tipos de distimia é prevalente, mas dados apontam que o prognóstico da doença está relacionado às possíveis comorbidades associadas ao transtorno psíquico, sendo muito comum a evolução para um episódio de depressão maior ou para um transtorno bipolar do tipo II. Alguns poucos casos podem, inclusive, associar-se a transtornos de bipolaridade tipo I (9). $25\%$ dos pacientes com distimia não atingem uma remissão total dos sintomas, assim, relaciona-se o prognóstico da patologia à cronicidade da doença (9). ## II. OBJETIVO O objetivo deste trabalho é analisar a literatura coletada sobre a distimia e as possíveis intervenções terapêuticas para o tratamento da patologia. Para isso, visa-se realizar uma profunda discussão sobre depressão, atentando-se à sua fisiopatologia e suas diversas classificações, e, posteriormente, realizar um estudo detalhado a respeito dos fármacos antidepressivos e seus mecanismos de ação, para assim concluir quais tipos de fármacos e terapias são ideias para o tratamento da distimia. ## III. JUSTIFICATIVA Uma vez que a distimia é uma patologia que costuma ser sub-diagnosticada e, ao mesmo tempo, bastante incapacitante social e fisicamente, deve-se aprofundar os estudos sobre o assunto. A doença se desenvolve de forma gradual e, na maioria das vezes, o médico só é procurado quando os sintomas já estão bastante avançados, assim, uma comunidade médica com conhecimento avançado sobre o assunto pode ser apta a realizar um diagnóstico precoce e melhorar o prognóstico do paciente. A ocorrência de comorbidades ao transtorno distímico e a taxa de pacientes que não conseguem ter remissão total dos sintomas são índices que escancaram a importância da patologia. Portanto o estudo detalhado acerca do diagnóstico e tratamento da distimia é indispensável, assim como o engajamento de psiquiatras e demais médicos em realizar uma análise clínica bem direcionada que vise distinguir exatamente qual tipo de transtorno de humor o paciente apresenta. ## IV. MÉTODOS Revisão de literatura sistemática a partir de artigos coletados nas bases de dados Pub- Med, Lilacs e Scielo, utilizando os descritores "Distimia", "Tratamento Depressão", "Anti-depressivos", "Métodos de Potencialização de Antidepressivos", e seus correspondentes em inglês, considerado artigos do período de 2015 até 2021. Além da utilização do livro Goldman-Cecil Medicina, 25a edição. A literatura coletada será revisada e posteriormente analisada com o objetivo de promover um maior entendimento sobre a fisiopatologia da distimia e a farmacocinética dos antidepressivos recomendados para essa condição psiquiátrica. ## V. DISCUSsÃo ### Fisiopatologia da depressão Existem diversas teorias que explicam a fisiopatologia da depressão, mas, baseando-se em estudos mais recentes, a principal teoria para o mecanismo da doença é chamada de "monoaminérgica" (10, 11). O sistema monoaminérgico tem sua origem em núcleos no mesencéfalo e no tronco cerebral, e se propaga pelo córtex e pelo sistema límbico (10, 11). Considerando a anatomia desse sistema, a teoria propõe que a instalação de um quadro depressivo ocorre em função de uma menor produção de aminas biogênicas cerebrais, sendo essas a serotonina, noradrenalina e/ou dopamina (10,11,12). O estudo que defende essa teoria leva em consideração alguns fatores. O primeiro deles é o fato da serotonina e da noradrenalina, juntos com a acetilcolina, estarem diretamente relacionadas às áreas corticais e subcorticais do cérebro humano e, assim, possuirem atuação nos mecanismos de regulação do sono, humor, apetite, atividades psicomotoras, entre outros (10,11). Além disso, outro fator significativo foi o resultado de estudos que comprovavam a eficácia de fármacos inibidores da monoaminoxidase (IMAO) em pacientes com sintomas depressivos, dado que, quando eram medicados, seus índices de serotonina e de noradrenalina aumentavam e eram restabelecidos (10,11). Por fim, outros estudos analisaram a reação de pacientes após tratamento com fármacos antidepressivos tricíclicos, que foram responsáveis por indicar que essas pessoas adoecidas tinham, como consequência ao tratamento, suas atividades sinápticas aumentadas exponencialmente (10, 11). Outra teoria relevante para a fisiopatologia da depressão se baseia na participação do imunológico para o desenvolvimento da patologia (10). Essa defende que os sintomas depressivos ocorrem em função do aumento na produção de citocinas pró- inflamatórias, uma vez que essas podem atuar como neuromoduladores e, assim, intervir nos aspectos neuroquímicos, neuroendócrinos e comportamentais dos transtornos de humor (10, 13). Essa relação entre o sistema imune e o sistema nervoso central ocorre por meio de atividades de neutrófilos e macrófagos; por meio da redução na atividade de células natural killer; e pela resposta de linfócitos a mitógenos (10, 13). - Ao se tratar da distimia, sua fisiopatologia não é totalmente compreendida (18). Associa-se a doença a heranças genéticas, principalmente em casos de transtorno distímico precoce, ou seja, antes dos 21 anos de idade (18). - Classes dos antidepressivos e seus mecanismos de ação Inibidores da monoaminoxidase (IMAO): atuam por meio da inibição da enzima monoaminoxidase. Essa enzima é responsável pela eliminação dos neurotransmissores localizados dentro dos neurônios, fazendo com que permaneçam por mais tempo na fenda sináptica (14). A enzima monoaminoxidase possui dois mecanismos de ação, a MAO-A é responsável pelo metabolismo de norepinefrina, serotonina e tiromina; enquanto a MAO-B metaboliza, com mais eficácia, a dopamina (15). Os fármacos inibidores da MAO podem ser irreversíveis e, além disso, alguns conseguem bloquear as duas formas da enzima (15). Sendo assim, como representantes dos antidepressivos IMAO não seletivos eirreversíveis, tem-se: Iproniazida; Isocarboxazida; Tranilcipromina; Fenelzina. Dos seletivos e irreversíveis: Clorgilina. E por fim, dos inibidores reversíveis da MAO-A: Brofaromina; Moclobemida; Toloxatona; Befloxatona (14). Para finalizar, os efeitos colaterais apresentados por essa classe de fármacos, são: hipotensão, cefaleia, sonolência, boca seca, ganho de peso, distúrbios sexuais e até mesmo hepatite, parkinsonismo, anorexia (14,15,16). Inibidores não-seletivos da recaptação de monoaminas (ADTs): agem de modo que bloqueiam a recaptação de monoaminas, sendo as principais a norepinefrina (NE) e serotonina (5-HT), além da dopamina (DA) em menor proporção (13,14). O exato mecanismo de ação dos fármacos ADTs ainda é desconhecido, mas sabe-se que esses são responsáveis por aumentar a eficácia da transmissão monoaminérgica por meio do aumento da concentração sináptica de serotonina e noradrenalina, que ocorre em função do bloqueio da recaptura dessas monoaminas (13). Dessa forma, ocorre a dessensibilização de receptores b1 adrenérgicos, serotoninérgicos 5-HT2 e 5HT1A, presentes no sistema nervoso central (13). Os principais fármacos representantes dessa classe são: Imipramina, Desipramina, Clomipramina, Amitriptilina, Nortriptilina, Doxepina, Maprotilina (13,16). O bloqueio dos receptores é o fator que desencadeia os efeitos colaterais, que se manifestam de maneiras típicas: - Anticolinérgicos: boca seca, vista turva, aumento da pressão ocular, retenção urinária, taquicardia, constipação, ganho de peso, confusão e disfunções sexuais; - Histaminérgicos: sonolência, sedação, fadiga, tontura, náusea, ganho de peso, hipotensão e potencialização de drogas depressoras centrais; - Alfa-1-adrenérgicos: hipotensão postural, taquicardia reflexa, congestão nasal, cefaléia, disfunção erétil, vertigem e tremores; - Serotoninérgicos: fadiga, cefaléia, alterações no sono, irritabilidade, ganho de peso, hipotensão e disfunção sexual. (13,16) Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs): inibem de forma eficaz e seletiva a recaptação de serotonina, causando uma potencialização da neurotransmissão serotoninérgica (13,16). Os fármacos dessa classe são: Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina, Citalopram, Fluvoxamina e Escitalopram. Seus principais efeitos colaterais são: náusea, êmese, dispepsia, dor abdominal, diarréia, perda de apetite, perda ou ganho de peso, ansiedade, agitação, insônia, cefaléia, tremores, sudorese, diminuição de libido, retardo de orgasmo ou anorgasmia (13,16). Inibidores seletivos da recaptação de 5-HT/NE (ISRSNs): realizam um potente bloqueio seratoninérgico, combinado a um leve efeito de recaptação de noradrenalina (13, 16). Esses fármacos agem de maneira rápida na "downregulation" de receptores betaadrenérgicos, junto à adenosina monofosfato cíclica (13, 16). As drogas representantes dessa classe são: Venflaxina, Milnaciprano e Duloxetina. Seus principais efeitos colaterais são: náuseas, tonturas, sonolência, hipertensão, sudorese abundante, tremores, diminuição da libido, anorgasmia, retardo ejaculatório e impotência (13,16). Inibidores da recaptação de 5-HT e antagonistas alfa-2 (ISRAs): inibem a recaptação de noradrenalina e serotonina, de modo que, a longo prazo, promovem a dessensibilização e diminuição do número de receptores beta-adrenérgicos e 5-HT2 (13). Seus representantes são: Nefazodona e Trazodona. Os efeitos colaterais causados por esses fármacos sao: cefaléia, boca seca, sonolência, náuseas, obstipação intestinal e ataxia; também foram relatados turvação de visão, dispepsia, fraqueza e rash cutâneo (13,16). Inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina (ISRNs): atuam sobre a atividade seletiva da recaptação de noradrenalina, com atividade antagonista de alfa-2 (13,16). O fármaco representativo dessa classe de antidepressivos é a Reboxetina. Seus principais efeitos colaterais são: taquicardia, impotência, hesitação ou retenção urinária, insônia, sudorese excessiva, constipação intestinal e boca seca (13,16). Inibidores seletivos da recaptação de dopamina (ISRDs): aumentam a liberação de noradrenalina corpórea e, concomitantemente, inibem "in vitro" a captação neuronal de noradrenalina e dopamina (13,16). A droga pertencente a essa classe é a Bupropiona, que possui como efeitos colaterais: agitação, ansiedade, rash cutâneo, diminuição do apetite, boca seca e constipação intestinal (13,16). Antidepressivo noradrenérgico e especifico serotoninérgico (NaSsA): a ação desses fármacos ocorre por meio do aumento de atividades noradrenérgicas e serotoninérgicas centrais. Possui afinidade com receptores histamínicos e isso explica sua atividade sedativa (13, 16). O fármaco representante é a Mirtazapina e tem como efeitos colaterais a sedação excessiva, ganho de peso (principalmente com o uso em doses baixas), boca seca, edema, constipação intestinal e dispnéia (13, 16). • A distimia e seu tratamento Todos os pacientes com depressão devem ser rastreados pensando no diagnóstico de distimia e, para isso, recomenda-se que o adoecido seja bem informado sobre a distinção entre os dois transtornos, atentando-o às principais características: início insidioso, sintomas que crescem e decrescem no período de dois anos, podendo, inclusive, haver breves períodos de humor normal (17). Os adoecidos com o transtorno distímico apresentam sintomas mais subjetivos, distúrbios psicomotores menos dramáticos ou neurovegetativos, incluindo anormalidades de sono, apetite e níveis de energia (18). O tratamento da distimia pode ser baseado na farmacoterapia isolada; na psicoterapia isolada; ou na combinação de ambas formas terápicas (17,18). A abordagem terapêutica baseada, exclusivamente, na farmacoterapia já se demonstrou eficaz no tratamento da distimia (17). Estudos apontam que pacientes com o transtorno distímico respondem bem a tratamentos com fármacos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), antidepressivos tricíclicos (ADTs) e inibidores da monoaminoxidase (7, 18). Nesses casos, o uso dos ISRSs é mais recomendado, dado que a resposta terapêutica é semelhante à dos outros medicamentos, mas esses são melhores tolerados pelo organismo (18). Foi-se relatado também um sucesso terapêutico com o uso de agentes noradrenérgicos, como a Mirtazapina, Nefazodona, Venlafaxia, Duloxetina e Bupropiona (18). Além disso, um estudo verificou a eficácia terapêutica do uso de antipsicóticos de segunda geração para o tratamento da distimia, mas esses possuem menor tolerabilidade e, consequentemente, causam efeitos colaterais significativos, tais como: sedação, ganho de peso ou anormalidades de dados laboratoriais, como o aumento da prolactina (18). Evidências também indicaram efeitos benéficos do uso de Amissulprida em baixas doses (18). Uma vez que a distimia possui como uma de suas principais comorbidades a ansiedade, estudou-se também o uso de benzodiazepínicos, a fim de controlar esse sintoma (9). Porém, a melhora da sintomatologia depressiva com o uso de benzodiazepínicos ainda não foi comprovada. Assim, atualmente recomenda-se o uso do antidepressivo tricíclico amitriptilina, ao invés de benzodiazepínicos, para pacientes moderadamente deprimidos com altos níveis de ansiedade associada, uma vez que causam menos risco de abuso e possuem sua eficácia comprovada (9). Apesar dos dados expostos, Dunner defende em seu artigo "Dysthymia and double depression" que o uso de qualquer antidepressivo é eficaz para o tratamento de distimia, sendo necessária uma análise detalhada de cada paciente, atentando-se aos efeitos colaterais de cada fármaco, às comorbidades do indivíduo e cronicidade da doença (8,9,19). A duração da farmacoterapia no tratamento de distimia ainda não foi estabelecida, porém, é recorrente que os pacientes necessitem de um tratamento contínuo, por longos períodos. Nesses casos, deve-se considerar as mudanças de antidepressivos e/ou ajustes nas doses dos fármacos, a fim de evitar que os pacientes enfrentem momentos de recaí-das e/ou de perda da eficácia da medicação ao longo do tempo (17). O uso exclusivo da psicoterapia, para o tratamento da distimia, também pode ser eficaz (17). Estudos defendem que existem diversos tipos de psicoterapias que podem ser utilizadas como ferramenta para o transtorno psíquico, tais como a psicoterapia cognitivo-comportamental, a psicoterapia interpessoal e a psicodinâmica (17,18). Além disso, o Sistema de Análise Comportamental Cognitiva de Psicoterapia (CBASP) tem se demonstrado eficaz para o tratamento de quadros crônicos de depressão. Esse se baseia em uma técnica estruturada para instruir os pacientes com depressão crônica a lidar com encontros interpessoais problemáticos, tornando-os aptos a usar algoritmos de solução de problemas sociais para lidar com suas dificuldades interpessoais (18). O procedimento é chamado de "análise situacional" e seu foco principal são as interações interpessoais, abordando-as de uma forma mais direta e estruturada, diferentemente do que ocorre na psicoterapia interpessoal e na terapia cognitiva (18). No entanto, estudos apontam dificuldade com o tratamento da psicoterapia exclusiva, alegando que esse é mais eficaz quando combinado com a farmacoterapia (9,17,18,19). Por fim, a intervenção terapêutica mais aceita atualmente e considerada mais eficaz é a que combina a farmacoterapia com a psicoterapia, sendo preferencialmente a cognitiva ou comportamental (7,8,17,18,19). A farmacoterapia se demonstra mais eficiente em abordar os sintomas depressivos e, concomitantemente a isso, a psicoterapia pode auxiliar o indivíduo a melhorar a sensação de bem-estar, satisfação e autoestima (8). Dessa forma, 0 planejamento terapêutico combinado pode ser mais eficaz em promover uma melhor qualidade de vida das pessoas distímicas (8). A eletroconvulsoterapia (ECT) é um procedimento que se demonstrou eficaz para pacientes com depressão maior que não respondem aos antidepressivos (9). Porém, uma vez que a distimia tem caráter leve, a resposta dos pacientes ao procedimento é bastante improvável, apenas em casos que apresentem comorbidades associadas (9). ## VI. CONCLUSÃO A distimia é uma doença crônica que cursa com períodos flutuantes, oscilando entre o humor normal do indivíduo e recaídas depressivas, com duração de pelo menos dois anos. Trata-se de uma patologia bastante incapacitante, que pode demandar um tratamento por toda a vida e, dessa forma, esse deve ser idealizado com cautela. A fim de propor uma intervenção terapêutica eficaz, deve-se realizar o diagnóstico do transtorno o mais precocemente possível, atentando-se às diferenças entre distimia e depressão maior. Uma vez que o diagnóstico foi estabelecido, o médico deve planejar uma abordagem terapêutica baseada na associação da farmacoterapia e da psicoterapia. A escolha dos medicamentos e do tipo de terapia deve ser realizada considerando as particularidades de cada paciente, mas, por meio dessa abordagem, o indivíduo poderá ter o controle de sua sintomatologia e, ao mesmo tempo, uma melhora na qualidade de vida.

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